0 引言

肝脏是机体代谢的最主要场所，对于维持机体生命活动具有重要的作用。肝脏不仅参与物质和能量代谢，也参与生物解毒、生物合成(尤其是白蛋白和凝血因子)等过程^[1]。肝损伤是指由于各种因素(如遗传变异、病毒感染、胆汁淤积、脂肪变性、药物滥用、酒精摄取以及自身免疫等)刺激引起的一类以肝细胞凋亡、坏死或自噬为特征的肝脏疾病^[2]。肝损伤进一步发展可导致肝纤维化，恶化为肝硬化、肝癌。因此，肝损伤的及时治疗对于肝病的临床防治具有重要意义。

由于传统中医学中没有记载肝损伤或者急性肝损伤的病名，现代医家主要根据其“胁痛、右胁肋部肿块、黄疸、腹水”等临床表现，将其归为“胁痛、癥积、黄疸、鼓胀”等范畴。目前，中医学学者认为肝损伤的病因多为外感湿热疫毒、饮食不节、药物应用不当，其病机为肝失疏泄，脾失健运，湿热蕴结，气滞血瘀，而发为胁痛、黄痘，甚至臌胀、积聚，其病位主要在肝，关系脾、胃，久则及肾。病证性质初期以实为主，后期虚实夹杂^[3]。

随着现代医学对肝损伤认识的不断深入，主要将肝损伤分为病毒性、免疫性、药物性、酒精性、化学性肝损伤等。研究表明^{[4, 5]}，造成肝损伤的生理机制涉及细胞器(线粒体、内质网等)损伤、脂质过氧化、炎症细胞因子分泌增多、细胞膜损伤等，各种损伤机制之间存在密切的联系，单个肝细胞的损伤常常是多种机制综合导致的结果。

现代医学并无治疗肝损伤的特异性药物，目前多采用休息、调节饮食、补充维生素等进行治疗，严重者需被迫终止其他疾病治疗用药，以免加重肝损伤^[6]。通常所说的保肝药物是指对肝细胞损伤具有一定保护作用的药物，迄今临床仍缺乏高效、无明显毒副作用的西药用于治疗肝损伤疾病，而天然药物治疗肝损伤相关疾病的实验和临床研究成果展示了广阔的应用前景。近些年随着天然药物提取、分离和检测方法的不断进步，极大地促进了天然药物中具有保肝作用的有效成分(包括黄酮、生物碱、多糖和萜类等)及保肝作用机制的研究。本文对肝损伤的生理机制以及具有保肝作用的天然药物的开发进展进行了综述，同时提出目前存在的一些问题并进行了展望。

1 肝损伤的生理机制 1.1 线粒体损伤

线粒体是细胞内能量生成的关键细胞器，细胞内的多种重要的生理生化过程都需要线粒体参与完成，如三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等^[7]。肝细胞内富含线粒体，肝细胞的一系列生理活动(如调控电解质稳态平衡、氧自由基生成、细胞凋亡等)都是以线粒体功能为基础^[8]。研究发现，多种因素(如药物、酒精、化学等)均能通过损伤线粒体而造成肝损伤，具体机制包括以下几个方面^[9~11]：①抑制线粒体β氧化和呼吸链功能，使线粒体内的电子传递障碍，干扰ATP合成；②线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeablity transition pore, MPTP)开放，降低质子梯度，致使线粒体膜电位崩溃和ATP生成终止，并因线粒体肿胀，Ca²⁺内流增加，促进促细胞凋亡因子释放；③破坏细胞内抗氧化防御系统，诱导产生大量ROS，导致线粒体DNA氧化损伤；④减少线粒体蛋白生物合成。

1.2 自由基脂质过氧化

自由基脂质过氧化反应是肝损伤发生的重要机制，其降解产物丙二醛(MDA)和一系列氧活性物能破坏生物膜结构的完整性，引起膜通透性增高，最终导致肝细胞坏死。在药物性肝损伤的机制中，药物在肝脏经细胞色素P450(CYP450)代谢可产生亲电子基、自由基等活性代谢产物，这些活性代谢产物通常与肝脏内的谷胱甘肽结合而解毒；但在某些情况下(如服药过量、CYP450活性改变^[4]等)，产生的活性代谢产物超过肝内代偿水平，剩余的亲电子基、自由基可与大分子物质共价结合而造成脂质过氧化^[5]。此外，自由基脂质过氧化机制也出现在酒精性肝损伤以及由四氯化碳诱导的化学性肝损伤中。MDA和一系列氧活性物能破坏生物膜结构的完整性，引起膜通透性增高，最终导致肝细胞坏死。

1.3 炎症细胞因子分泌

研究表明^[5]，在由CCl₄诱导的化学性肝损伤以及刀豆蛋白诱导的免疫学肝损伤模型中均发现肝脏组织细胞分泌大量的炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子TNF-α、干扰素IFNγ、转化生长因子TGF-β、白细胞介素IL等)，其中TNF-α能刺激免疫相关细胞产生大量细胞因子，引起局部炎症反应；IL-1既能直接损伤肝细胞，又能通过诱生炎症介质等间接产生毒性作用。

1.4 细胞膜损伤

细胞膜既能维持细胞代谢的胞内环境，又能调节和选择物质进出细胞。细胞膜受损是肝细胞受损的最基本表现，可导致膜通透性发生改变，影响细胞正常生理功能；当细胞膜结构断裂时，大量的Ca²⁺内流，造成细胞肿胀，最终导致肝细胞死亡^{[4, 5, 12]}。肝细胞膜损伤是许多因素导致的一种结果，可能是脂质过氧化、线粒体损伤等间接造成的影响，也可能是某些药物直接造成的损伤。

2 具有保肝作用的天然药物 2.1 单味药材和复方

天然药物作为我国的传统医药，具有保肝疗效稳定，毒副作用较小，多成分、多靶点起效、历史悠久、资源丰富等特点而日渐备受青睐^[13]。中医古籍以及中医药现代研究中的单味药材和复方主要通过以下途径发挥肝脏保护作用：①清热解毒利湿，如复方柳菊片、茵栀黄注射液、复方夏枯草、茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤等；②疏肝理气，如柴胡疏肝散、芍药甘草汤、逍遥散等；③补肾健脾益气养血，如复方五仁醇胶囊、养阴软肝颗粒等；④活血化瘀，如血府逐瘀汤、活络舒肝胶囊、赤芍、丹参、桃仁、地龙等^[14~16]。

现代药理研究也表明很多天然药物均能有效治疗或改善肝损伤疾病^[17]，无论是单味药材还是复方都能通过调节线粒体功能、保护肝细胞膜、抗脂质过氧化、促进肝细胞再生、提高免疫调节等机制发挥肝脏保护作用(表 1)。

2.2 天然药物活性组分 2.2.1 黄酮类

黄酮类化合物泛指两个苯环通过3个碳原子相互联结而成的一系列化合物，是一类天然多酚类化合物，广泛存在于多种植物中。研究表明，黄酮类化合物对于多种因素造成的肝损伤疾病均有不同程度的保护作用(表 2)，其保护途径主要有抗脂质过氧化、抗炎、保护生物膜的完整性等。

大量文献报道，黄酮类化合物的保肝作用与其构型密切相关^[48]：①C环C-3位羟基的构型变化对肝保护活性无影响；② B环连接联苯三酚或邻苯二酚基团时肝保护活性相当；③没食子酰基是增强肝保护活性的关键基团；④没食子酸的自由羟基降低了肝保护活性。由于黄酮类化合物具有多种药理活性和低毒性等优点，使得近年来国内外学者对其作用机制的研究不断深入。

2.2.2 生物碱类

生物碱类化合物是一类存在于生物界(主要是植物)的含氮碱性化合物，大多具有较复杂的环状结构和特殊的生理活性。生物碱类成分对多种因素所致肝损伤均有较好的保护作用，其主要途径有清除自由基、抗脂质过氧化等(表 3)。

2.2.3 多糖类

多糖类化合物是单糖通过糖苷键聚合而成的高聚碳水化合物，广泛存在于动植物体内，是自然界中含量最丰富的一种天然高分子聚合物。多糖可参与机体的多种生命活动，是许多中药的活性成分之一。多糖具有很好的防治和改善化学性肝损伤、免疫性肝损伤的作用，其保肝主要途径有抗脂质过氧化、抑制炎症因子产生、稳定生物膜等(表 4)。

目前对多糖的研究主要为植物多糖、微生物多糖和动物多糖。其中，植物多糖因种类繁多、资源丰富，以及具有多种生物活性等特点而备受研究者的关注，是近年来研究最为广泛的一类多糖。微生物多糖具有来源广泛、理化性质独特、安全无毒、功能范围广、生产周期短等特点，且容易提取，不受季节、地域、病虫害条件等限制，故被广泛用于食品、医药、环境、化工等多个领域。动物多糖广泛分布于动物机体内，包括糖原、肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、甲壳素、酸性黏多糖等^[65]。多糖因其高效、低毒、副作用小等特点，已成为抗肝损伤天然药物制剂领域的研究热点。

2.2.4 萜类

萜类化合物是自然界中广泛存在的一类异戊二烯衍生物，具有(C₅H₈)_n通式，包括半萜、单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜、四萜和多萜。萜类化合物有着重要的生物学功能和应用价值。萜类化合物的保肝途径主要有抗脂质过氧化、抗炎等(表 5)。

2.2.5 其他类

除以上几类化合物之外，还有其他类成分如非黄酮多酚化合物(白藜芦醇)、醇苷(红景天甙)、葡萄糖苷(金线莲苷)、二萜醌类(丹参酮-ⅡA)、木脂素类(五味子醇甲、联苯双酯等)、葡醛内酯等都具有保肝活性(表 6)。

3 总结与展望

中医药是中华民族文明传承中的无价瑰宝，目前其治疗理念和手段正在逐渐地被世界各地所接受。我国具有丰富的天然药物资源，各类科学研究也证明了天然药物在治疗肝损伤疾病方面广阔的应用前景。但在天然药物治疗各类肝损伤疾病中也存在一些问题：①临床应用中发现一些天然药物也存在肝损伤作用，即药物的毒理学评价和药效学评价不够全面充分；②由于天然药物的产地、品种、采收时间、药用部位、贮藏、炮制方法、制剂、配方等不同，对其临床疗效也会产生一定的影响；③虽然具有保肝作用的天然药物资源很多，但在药效、价格、安全性、实用性等方面为众多患者所接受的品种有限，还有待进一步开发研究；④目前对于具有保肝作用的药物研究和开发主要来源于天然药物，而我国众多的民族药物、海洋生物及真菌等资源还有待进一步开发利用。

因此，在今后的研究中应更加重视基础与临床研究相结合，对天然药物特别是有毒天然药物严格限制加工炮制和用量用法，注重天然药物间配伍研究，以便更加合理高效用药，加强对我国的民族药物、海洋生物以及真菌等资源的开发利用。